马铭,王艳,裴飞,袁一鸣,王媛,韩轶,张紫微,宫子涵,李诗雨,代一宁
神经病理性疼痛(neuropathic pain, NeP)是指由躯体感觉系统的损伤或疾病引起的疼痛,是一种广泛的疼痛综合征,包括各种中枢性疾病的外周症状。流行病学研究表明,NeP在普通人群中的患病率可能高达7%～8%[1]。NeP是一个非常严重的的公共卫生问题,近年来,关于NeP的机制研究取得了很大进展,一些新药和非药物治疗也得到了广泛的研究[2-3]。许多研究人员参与了这一独特的研究领域,并取得了许多有价值的科学成果。因此,我们认为有必要对这些研究进行定性和定量的分析,以明确未来的研究方向,促进进一步的研究。
文献计量学分析是一种通过可视化科学知识的结构、模式和分布来评估和量化文献和相关信息的方法。作为最常用的数据库,Web of Science可以为报告的研究提供许多有用的信息,包括期刊、国家和地区、机构和作者。CiteSpace是由Chen等[4]开发的基于Java的科学计量学软件。CiteSpace可以有效地识别经典文献和重点文献,分析主题热点和前沿。
1.1 一般资料 检索数据库:Web of Science 核心合集数据库。检索式:TL =(“neuropathic pain”)。文献类型=(“article OR review”)。时间跨度=“2018-2022”。语种=“English”。索引= “SCI-EXPANDED, SSCI, A&HCI, CP‐ CIS, CPCI-SSH, ESCI, CCR-EXPANDED, IC”。共检索到3050到篇文献。
1.2 方法 将文献以“全记录和引用的参考文献”的内容以纯文本的格式下载保存,文件以“download_x.txt”格式命名。CiteSpace 的时间跨度选择“2018-2022”,时间切片选择 “1”,术语来源“全选”;节点类型按国家、机构、基金、作者、关键词、参考文献逐一选择;阈值选择“TOP N”,N = 50;网络裁剪在“Pruning the sliced networks” “Pruning the merged network”和“Pathfinder”中选择。节点大小表示出现的频率,节点之间的连接线表示合作关系或共引关系。对于聚类网络分析,使用模块化(Q值)和平均轮廓(S值)来评价聚类结果的质量。Q值越大,聚类网络越好。
S值代表聚类图的同质性,S值越接近1,聚类结果越可信。
2.1 发文量与被引频次 我们找到了3187篇符合要求的报告,其中包括2739篇论文和448篇综述。将纳入文献按发表时间进行发文量的统计分析。2018～2022年共发表文献3187篇,年均发文量大于 600 篇。尽管本研究所纳入的文献截止到2022年7月1日,但根据前四年的发文量趋势可以预测总体仍呈上升趋势见图 1。被引频次逐年增长,目前2021年被引频次最高,多达10202 次见图 2。每项平均引用次数 8.23,H 指数48。
图1 2018～ 2021年发文量图谱
2.2 国家/地区 节点选定为Country进行分析,得到87个节点,382条线,见图3。发文量最多的前5个国家为中国840篇,美国521篇,日本181篇,英国134篇,韩国119篇。该领域中心性最高的国家是英国0.33,其次为美国0.30,加拿大0.11,法国0.10和中国0.10。英国和美国在发文量和中心性方面均处于领先地位,表明英国和美国在该领域具有突出贡献。我国在该领域发文量排名第1位,但中心性低且缺乏与其他国家的合作,未来我国该领域研究人员应加强与高发文量和高中心性国家的合作,提高我国的国际影响力。
图2 2018～2021年被引频次图谱
注:圆圈代表国家/地区,圆圈的大小与发文量成正比,紫色圈的大小与中心性成正比。
2.3 机构 节点选定为 Institution进行分析,得到 284个节点,689条线,见图 4。发文量位列第一的机构为中国徐州医科大学 (49篇),其次为中国南京医科大学 (45篇)和中国上海交通大学(44篇)。该领域中心性排名最高的美国约翰斯·霍普金斯大学(0.21),其次为英国牛津大学(0.12)和美国哈佛大学医学院(0.12)。我国的发文量远超于其他国家,但中心性低,缺乏与其他国家研究机构的合作交流。我国上海交通大学发文 44篇,与其他机构合作沟通相对较好。
图4 机构合作网络图谱
2.4 基金来源 节点设定为Grant进行分析,共有284个基金支持了NeP的研究。前十大资金来源如表所示(见表1)。前三大资金来源分别是中国国家自然科学基金、美国国立卫生研究院和全国神经系统疾病和卒中研究所。我国对该领域研究的基金支持数量远超于其他国家。同时这也说明,该领域的学术价值与研究处于较高水平。
表1 2018～2022年NeP的前十大资金来源
2.5 作者 节点设定为Author进行分析,得到325个节点,615条线,(图5和表2)。其中发文数量的前五位作者分别是元祥涛、林莉、Joanna Mika 、Carla Ghelardini、Lorenzo Di Cesare Mannelli 5位。发文最多的是作者元祥涛,主要的研究方向是基于基因组学探讨神经损伤诱导的背根神经节中特异性基因表达的变化对于NeP至关重要,最近发现背根神经节中特异性富集型LncRNA和锌指蛋白382的下调都会引起NeP的持续发展[5-6]。节点设定为 Cited Author进行分析,得到685个节点,4099条线,见表 2。其中,作者 Finnerup NB被引频次最高,达515次,其次为作者 Chaplan SR,达428次。表明两位作者均是NeP相关领域的主要影响人物。作者 Finnerup NB近来以巨噬细胞、P物质和降钙素基因相关肽为基础探讨痛性糖尿病多发性神经病变的机制[7]。而 Chaplan SR主要基于组织蛋白酶S研究其抑制剂JNJ-39641160阻断疼痛的机制和其临床应用[8]。
表2 发文量前 5位及被引频次前 5位作者
图5 作者合作网络图谱
2.6 关键词
2.6.1 关键词共现分析 节点设定为 Keyword进行关键词共现分析,得到499个节点,3529条线,见图6和表3。除去其中与主题相关的词神经病理性疼痛(neuropathic pain)。频次排名前 5的关键词分别为表达(expression)、机制(mechanism)、激活(activation)、模型(model)、脊髓背角 (spinal dorsal horn)。中心性排名前 5的关键词分别为药物(drug)、 联合(association)、焦虑(anxiety)、 抑制剂(inhibitor)、针灸(acupuncture)。
图6 关键词共现图谱
表3 高频及高中心性关键词
2.6.2 关键词聚类分析 关键词可以反映研究的方向和热点,节点设定为 Keyword,通过 LLR进行聚类,聚类图由11个簇组成,见图7和表4。Modality Q = 0.5073,表明聚类网络模块结构较为显著且聚类效果良好。Mean Sihouette = 0.7362,表明聚类间同质性较好,可以信服。
由聚类结果可以看出,NeP研究一般利用大鼠模型(mouse model)进行体内研究(in vivo);与疼痛相关的结构有大脑(brain)、前扣带回皮质(anterior cingulate cortex)、脊髓(spinal cord)、脊髓背角(spinal dorsal horn)、背根神经节(dorsal root ganglia);机制包括:中枢敏化(central sensitization)、感觉过敏(hyperesthesia)、痛觉超敏(allodynia)、机械性痛觉超敏(mechanical allodynia)、突触可塑性(Synaptic plasticity)、长时程增强(Long-term potentiation);靶点包括:N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor antibody)、神经胶质细胞(neuroglial cell)、蛋白激酶(protein kinases)、NLRP3炎症小体(NLRP3 inflammasome)、神经营养因子(neurotrophin,)、NF-kappaB信号通路(NF-kappaB signal pathway)一氧化氮(nitric oxide)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase);治疗手段与药物包括:吗啡(Morphine)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、针灸(acupuncture)、脉冲射频(pulsed-radiofrequency)、电刺激(electrical stimulation)。
图7 关键词聚类图谱
2.6.3 关键词突显分析 节点设定为 Keyword进行关键词突显分析,出现33个突显关键词,见图8a～c。①2018年-2019年的关键词分别为电刺激 (electrical stimulation)、药物治疗(pharmacological treatment)、
表4 关键词聚类表
脊髓小胶质细胞 (spinal microglia)、定量感觉测试(quantitative sensory testing)、随机对照实验(randomized controlled trial)、脉冲射频(pulsed radiofrequency)、症状(sign)、感觉神经病(sensory neuropathy)、海马体(hippocampus)、机械性痛觉过敏(mechanical hyperalgesia)、多中心(multicenter)。以电刺激为例,神经电刺激作为一种治疗中枢和外周神经病理性疼痛的非药理学方法在实验和临床中都展现出较好的治疗效果。在皮层,电刺激可驱动痛环内神经元活动的变化,并调节GABA能信号,加强了岛叶在疼痛调制中的作用[9]。同时电针治疗可减轻化疗所致的机械性痛觉过敏,这可能与电针抑制脊髓内活化的小胶质细胞和星形胶质细胞,以及抑制活化的TLR4/NF-κB信号通路有关[10]。②2019～2020年的关键词分别为P物质(substance P)、增加(increase)、侵入(invasion)、生活(life)、化疗(chemotherapy)、寒冷(cold)、重复经颅磁刺激(rTMS)、口面疼痛(orofacial pain)。以P物质为例,研究表明P物质参与NeP的发展进程和炎性疼痛诱发的中枢敏感化的形成[11],因此降低血清中P物质的含量来减轻疼痛是目前研究的一个热点。有研究发现针对血管紧张素的药物和脉冲射频都可以降低P物质的内在水平来缓解疼痛,并改善行为学结果[12-13]。同时人们认为P物质的神经激肽1受体介导了慢性疼痛超敏反应的表达或维持[14]。根据结合亲和力的计算结果神经激肽1受体的结合潜力高于其他受体,这可能是多类药物最可能的结合靶点[15]。③2020～2022年的关键词分别为分子机制(molecular mechanism)、发病机理(pathogenesis)、白介素-6(interleukin 6)、护理(care)、肽(peptide)、损伤(lesion)、小胶质细胞激活(microglial activation)、联结(connectivity)、抗氧化剂(antioxidant)、干眼症(dry eye)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor)、紧张(intensity)。以小胶质细胞激活为例,神经系统受损会改变躯体感觉系统,从而导致神经病理性疼痛的发展,而近来研究证明小胶质细胞在突触重塑、结合性和网状结构功能改变中发挥着重要功能,这些改变是慢性疼痛的基础[16-17]。同时小胶质细胞在大脑中对慢性疼痛的情绪和记忆相关方面至关重要的区域发挥着积极的作用[18]。最近在针对小胶质细胞的新型药物开发和建立新的人类小胶质细胞样细胞来源方面的进展可能有助于临床的治疗[19-21]。
a.2018 ～ 2019突显关键词
b.2019 ～ 2020突显关键词
c.2020 ～ 2022突显关键词
2.7 参考文献
2.7.1 参考文献共被引 节点设定为 Reference进行分析(见表5)。共被引文献被引频次≥ 100次的文献有 3篇。其中,Colloca等[22]在Nature Reviews Disease Primers期刊上发表的文献Neuropathic Pain共被引频次最高,达256次。共被引文献中心性≥ 0.1的文献有 9篇,排名前3位的(见表6)。其中,Ji等[23]在Anesthesiology期刊上发表的文献Neuroinflammation and Central Sensitization in Chronic and Widespread Pain中心性最高,达 0.20,研究发现神经炎症通过中枢敏化诱导广泛的慢性疼痛,中枢敏化可由脑脊液中循环的细胞因子、趋化因子和其他胶质细胞产生的介质诱导和维持。同时报告表明神经胶质细胞和神经免疫相互作用引起的神经炎症与其他神经和精神疾病也有关。探索药物进入脊髓和脑的途径,并发展准确测量中枢神经系统尤其是脑脊液中不断演变的神经炎症变化的能力将是非常重要的。
表5 高频次被引文献
表6 高中心性被引文献
2.7.2 参考文献突显 节点设定为 Reference进行参考文献突显分析,排名前10的文献见图9。其中,O van等[24]在Pain期刊上发表的文献Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies突显强度最高,达20.35。研究对普通人群中NeP的流行病学研究进行系统综述。对1966年1月～2012年12月搜集到的电子数据库进行分析,研究主要集中在神经病理性疼痛的患病率和/或发病率上。结果表明未来流行病学研究中识别NeP标准化方法的重要性,具有神经病变特征的疼痛人群患病率的最佳估计可能在6.9%～10%之间。另外,2篇文献 2020年出现突显至今,预计未来也继续将成为研究热点,分别是Alice等[25]在 Scandinavian Journal of Pain期刊上发表的文献Targeting cytokines for treatment of neuropathic pain,以及Jiyun等[26]在 Nature communications期刊上发表的文献Microglia and monocytes synergistically promote the transition from acute to chronic pain after nerve injury。前者综述并评估了促炎和抗炎细胞因子在NeP发展中的作用,综述了针对各种细胞因子治疗疼痛的直接和间接治疗方法。后者通过转基因小鼠和药理学工具探索了NeP从急性疼痛到慢性疼痛转变可能的机制,研究认为周围神经损伤后,小胶质细胞和外周单核细胞协共同作用,启动超敏反应,促进从急性疼痛向慢性疼痛的转变。2篇文献都着重强调了免疫系统在NeP调节中的重要作用,深入探索免疫系统和神经病理性疼痛之间相互作用,评估免疫调节剂在治疗中的疗效可能NeP领域未来研究的一个方向。
图9 参考文献突显图谱
本研究通过对NeP领域进行发文量、被引频次、国家、机构、基金、作者、关键词、参考文献的可视化分析,结果显示,有关NeP领域的年发文量总体呈上升趋势,被引频次逐年增加。英国、美国和加拿大在该领域具有重大国际影响力;美国约翰斯·霍普金斯大学在世界各国机构中处于领先地位,我国徐州医科大学,南京医科大学发文量多但缺乏与其他机构的合作。美国作者元祥涛发文量最多,作者Finnerup和Chaplan为该领域主要影响人物。这说明我国在该领域发文量尚可,但还需拓展与高影响力国家机构交流合作,以提高我国在该领域的影响力与先进性。
通过对关键词及参考文献进行可视化分析,结果显示近5年来该领域最重要的热点是糖尿病外周神经性疼痛、分子机制、潜在的治疗靶点。前沿性研究主题是TRPV1、神经炎症、氧化应激、机械超敏反应和内源性阿片系统。TRPV1是参与NeP发生和维持的重要通道。许多研究还表明,许多下游因素可以通过调节TRPV1来促进或维持NPP;因此,针对TRPV1的靶向药物正在研究中[27-28]。神经炎症和氧化应激是近年来研究的重要机制。因此,确定如何进一步降低神经炎症和氧化应激可能是未来研究的热点[29-30]。关键词“随机对照试验”也有较高的突显性,说明这一领域的研究并不局限于基础医学实验,临床研究的数量也在逐渐增加。随着对NeP机制的探索,人们也研究出了多种治疗模式。近年来,许多临床试验表明,重复经颅磁刺激、经皮电神经刺激、脊髓刺激等非药物治疗可以有效缓解NeP[31-34]。每个患者对药物的敏感性不同,对于药物治疗无效的人来说,这些非药物治疗在疼痛发作时可能更有效。胶质细胞是近年来突发性较强的关键词,可能是NeP的重要激活途径。研究表明,不同的下游分子可以通过激活胶质细胞而引起NeP[35]。因此,胶质细胞可作为治疗靶点。了解这些信息,研究人员可以更好地分析NeP的生理病理过程和潜在的治疗靶点。
利用CiteSpace软件进行可视化分析时每次研究只能选用单一数据库进行分析,这使得在分析结果时使我国在该领域的研究成果体现的不够充分,降低了我国的影响力。同时,本研究对语种、文献类型、年份进行了限定,这导致许多相关研究并未纳入,数据具有片面性。本研究仍有待进一步完善。
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